Premessa

Davvero singolare e interessante l’iniziativa svoltasi alle 19.30 del 14 maggio presso il Pub “Il serpente” a cura dell’Istituto Pasteur Italia, nell’ambito del festival Pint of Science, volta a comunicare al grande pubblico, in modo conviviale, gli ultimi progressi della ricerca scientifica.

A condurre la serata, avente per tema “Cervello e microbiota intestinale: una comunicazione bidirezionale” la professoressa Cristina Limatola, docente di fisiologia umana all’Universita` di Roma “La Sapienza” e membro della direzione scientifica dell’Istituto Pasteur Italia.

In quello che molti definiscono “il secolo del cervello” per i grandi passi avanti fatti nella comprensione del funzionamento dell’encefalo (con importanti ricadute anche nel campo medico), si sta aprendo un ulteriore e complesso scenario di ricerca, quello del cosiddetto “secondo cervello” (secondo la definizione di M. D. Gershon) e dello sterminato e, per larghi aspetti, ancora poco conosciuto microbiota, rappresentato soprattutto dalle numerose e multeplici popolazioni intestinali di microorganismi che caratterizzano ogni essere umano e che ammontano a circa 100 miliardi di milardi di unita`(con un genoma complessivo superiore a quello della specie umana).

La prima intuizione sulla esistenza dei microbi risale al 1847 quando un medico, Ignaz Semmelweis, intui` che il lavaggio delle mani potesse preservare le puerpere dalla morte per infezione; il destino fu crudele e il medico fu internato in manicomio dove mori` a seguito di crudeli maltrattamenti; anche un suo seguace, Snow, non ebbe piu` fortuna nel sostenere la trasmissione del colera mediante l'acqua potabile.

Fu solo con Pasteur (1859) che le cose presero` il verso giusto, poi seguito da altri come Koch (1877).

Intorno al 2005, con la messa a punto negli USA delle nuove tecniche di sequenziamento del DNA batterico di germi della bioflora intestinale (unitamente all'impiego di algoritmi rapidi ed efficienti di biostatistica computerizzata) si e` aperta un'epoca nuova ricca di prospettive che, attraverso la metagenomica (indagine sulla genetica batterica), puo` finalmente indagare sul rapporto tra la composizione dell'ecosistema intestinale umano, il suo stato di salute, la sua capacita` di adattarsi ai cambiamenti e la sua predisposizione alle malattie.

Uno dei marker piu` sensibili si ottiene dal gene 16S dello RNA batterico che fornisce un sequenziamento genico particolarmente specifico e sensibile.

Purtroppo, anche per la mancanza di studi e ricerche tradotte in italiano o condotte nel nostro paese, la sensibilita` generale del panorama scientifico italiano rimane piuttosto tiepida e, spesso, poco informata, per cui sono benvenute tutte le iniziative volte ad aprire discussioni ed a suscitare interesse sull’argomento.

Di fronte all’aumento allarmante delle resistenze batteriche (a causa dell’abuso di antibiotici nell’impiego clinico, specie nei bambini, ed in zootecnia) e` in atto una profonda riconsiderazione del ruolo complesso delle popolazioni batteriche verso la salute e lo sviluppo dell’essere umano, non piu` intese soltanto come ostili ma anche come possibili alleate nella diagnosi e nella terapia di importanti malattie.

Conosciamo da secoli alcune possibili applicazioni dei batteri nell’ambito dei molti cibi fermentati (crauti, yogurth, kefir, latticini e bevande varie) cui spesso si riconoscono proprieta` salutari (da ricordare il parere di David Khayat, presidente dell’Istituto Nazionale dei tumori francese), tuttavia non va trascurato come sia di fatto ormai parte dell’armamentario terapeutico ufficiale il cosiddetto “trapianto fecale”, strategia estrema ma estremamente utile nella lotta alle diarree da enterobatteri multiresistenti di ambiente ospedaliero.

Da ultima la bioprotica, tecnica che cerca di sfruttare a scopo terapeutico e profilattico le naturali competizioni tra popolazioni commensali e popolazioni patogene, si avvia ad essere molto di piu` di una semplice scommessa, nel disegnare i confini di una nuova medicina del riequilibrio, ispirata non dalla ideologia del “bersaglio terapeutico” ma da quella del ripristino della naturale omeostasi di sistema.

In tutto il mondo sono in pieno svolgimento ricerche orientate a definire e correlare il microbioma intestinale (e non solo, anche quello di altri distretti come il cavo orale) a svariate condizioni fisiopatologiche; purtroppo la maggior parte degli studi sono ancora su modelli animali, es. topi cresciuti germ-free e “contaminati” sperimentalmente con germi capaci di indurre determinate modificazioni comportamentali e/o metaboliche; purtroppo il fatto che non tutte le popolazioni batteriche umane, inoltre, si riescano a isolare su adatti terreni di coltura in laboratorio e che esistano in vivo forme complesse di interazione tra microorganismi (come i biofilm) rende molti studi meramente speculativi e poco trasferibili sull’uomo.

La relazione della professoressa Limatola

La serata trascorsa con la professoressa  Limatola ha cercato di delineare in modo semplice ma non banale alcuni aspetti dello stato della ricerca riguardanti la comunicazione bidirezionale tra microbioma e cervello, fondata su vari mediatori umorali (tra cui citochine, neuromediatori, acidi grassi a catena corta, lipopolisaccaridi delle pareti batteriche, ecc.) e vie nervose (come le fibre vagali e l’asse dello stress ipotalamo-ipofisi-surrene).

La professoressa, dopo aver illustrato alcuni dati essenziali sulle popolazioni batteriche commensali umane, ha evidenziato innanzitutto i gruppi piu` rilevanti (firmicutes, bacteroidetes, actinobacteria, ecc.), poi l’importanza della colonizzazione materna (soprattutto mediante il parto naturale) del neonato e del latte materno (ricco in oligosaccaridi prebiotici, capaci di stimolare la crescita dei batteri piu` utili per il bambino) per quanto alcuni aspetti siano ancora tutt’altro che acclarati.  Il micro biota, aggiunge la relatrice, dipende da fattori geografici, ambientali, dietetici, dall’eta` e dal sesso del soggetto, si modifica abbastanza velocemente in risposta a stimoli ambientali (es. cambio di dieta, assunzione di farmaci) rivelando una plasticita` ed una capacita` di adattamento straordinaria ed imprevedibile; la dieta (ed il suo contenuto specifico  in proteine, grassi, zuccheri semplici o complessi) e` certamente di primaria importanza.

Si sono quindi passati in rassegna alcune variabili legate all’apporto alimentare.

Talune popolazioni batteriche (come bacteroidectes ed actinobacteria) sono maggiormente favorite da diete con alto rapporto grassi/fibre, mentre altre (come firmicutes e proteobacteria) prevalgono quando tale rapporto si abbassa.

Taluni cambiamenti sembrano correlarsi con le variazioni della capacita` di assimilazione e di efficienza energetica all’origine degli squilibri ponderali.

La fibra, in tutte le sue forme (amidacee, non amidacee ed endogene) ma soprattutto quella solubile ed indigeribile (pectine, amido resistente, FOS, GOS, ecc.), rappresenta un substrato essenziale alla produzione, mediante fermentazione saccarolitica, di acidi grassi a catena corta o SCFA (acido acetico, propionico, butirrico) fondamentali allo svolgimento di numerose funzioni da parte della bioflora commensale.

I grassi, come l’alcool, favoriscono la secrezione di sali biliari che sono un potente modulatore del microbioma.

Successivamente sono stati puntualizzati aspetti essenziali della importanza del microbiota

maturazione e sviluppo della risposta immunitaria, anche mediante interazioni competitive con patogeni

sintesi di vitamine

regolazione dell’omeostasi delle ossa

intervento nel metabolismo, con possibili ripercussioni sull’equilibrio ponderale, eventuale insorgenza di dismetabolismi (es. diabete) e patologie cardiovascolari

processi infiammatori

oncogenesi

influenza sul sistema nervoso e sull’attivita` encefalica.

A questo punto la relatrice, intervenendo sul suo specifico ambito di ricerca, si e` soffermata sul ruolo fondamentale svolto, all’interno del sistema nervoso, da parte di cellule di derivazione immunitaria come

astrociti

oligodendrociti

microglia

nell’ambito della modulazione e facilitazione dell’attivita` neuronale.

La psiconeuroendocrinoimmunolgia ci ha ormai illustrato la stretta connessione tra le funzioni del sistema nervoso e quelle del sistema immunitario, superando il concetto del tradizionale isolamento del cervello dal resto del corpo attraverso la barriera ematoencefalica, per cui il “dialogo” tra batteri commensali e sistema immunitario puo` rappresentare un canale non trascurabile di comunicazione indiretta tra microbioma e sistema nervoso centrale (in particolare sull’asse dello stress ipotalamo-ipofisi-surrene IIS coinvolto nella riposta allo stress).

Alterazioni del microbioma (es. in animali germ free) sono state chiaramente correlate a squilibri nella risposta immunitaria e in disturbi comportamentali; ad es. sono state dimostrate chiare anomalie nello sviluppo e nel funzionamento della microglia probabilmente collegate alla carenza SCFA batterici ma anche ad alterazioni nella secrezione del fattore di crescita nervoso BDNF e di altri fattori neurotrofici.

In modelli animali SCFA batterici hanno determinato infatti

alterazioni del comportamento sociale

aumento della risposta allo stress da parte dell’asse IIS

comportamenti di tipo depressivo (in particolare con l’acido isovalerico).

Il trapianto fecale, in animali germ-free, e` in grado di riportarne alla norma il comportamento.

Ulteriori promettenti indagini stanno riguardando il possibile coinvolgimento del microbioma in patologie nervose come

morbo di Parkinson

sclerosi multipla

demenze

sindrome da fatica cronica

ADHD

autismo

encefalopatie varie.

La somministrazione di antibiotici, a livello sperimentale, solleva pesanti interrogativi sulle possibili conseguenze anche sulla specie umana. Come se non bastasse, un recente studio pubblicato su Nature segnalerebbe come almeno il 25 % dei farmaci impiegati in terapia (patologie non intestinali) possa agire sul microbioma umano (Lisa Maier e coll.) con almeno tre spiacevoli conseguenze

induzione di resistenze batteriche

variabilita` e imprevedibilita` nella riposta alla terapia

ulteriori possibili conseguenze di medio lungo periodo sull’organismo riguardanti il metabolismo, lo sviluppo del sistema immunitario e di quello nervoso. 

Si tratterebbe, innanzitutto, di farmaci come antipsicotici ed antidepressivi, oltre che di antiulcera e chemioterapici, per cui sono legittime le preoccupazioni sul loro impiego indiscriminato nell’ambito della terapia clinica corrente alla luce delle prime conoscenze sulle connessioni intestino-microbioma-cervello.

Conclusioni

A questo punto la relazione si avvia alla conclusione, puntualizzando le numerose zone d’ombra ancora oggetto di indagini.

Purtroppo i dati sull’utilita` dell’assunzione di probiotici in ambito alimentare non sono ancora del tutto chiari.

Si rimarca il fatto che estrapolare automaticamente conclusioni sull’uomo da evidenze stabilite su modelli animali sia un passo azzardato.

Inoltre correlare un determinato microbioma ad una specifica condizione morbosa non significa stabilire, automaticamente, un nesso causale che, al contrario, e` sempre tutto da dimostrare.

La prima infanzia e l’adolescenza sono, in ogni caso, finestre critiche all’interno delle quali sono potenzialmente devastanti i danni generabili dalla distruzione del microbioma, specialmente considerando il delicato processo dello sviluppo delle strutture nervose.

Alcune risposte, su queste ed altre grandi questioni, potranno arrivare, negli anni a seguire, dai principali progetti di ricerca sull’argomento:

Human Microbiome Project - USA (NIH)

Meta HIT - Europa.

Esiste anche un grande studio mondiale sul microbioma denominato Microbo-Twin avviato nel 2012 da Tm Spector su 5000 gemelli, dotato di tecnologie di analisi genetica avanzata; ad esso si collegano anche anche l'American Gut Project e il British Gut Project.

La serata si e` chiusa piacevolmente con un dibattito, servito, come era giusto prevedere, piu` a sollevare altri interrogativi che a dare delle risposte.

Dalle reazioni di approvazione della piccola ma agguerrita platea della serata si e` potuto intuire come anche le popolazioni batteriche intestinali dei presenti, con buona approssimazione, in linea con l’asse cervello intestino, siano rimaste sostanzialmente soddisfatte.

Ulteriori informazioni su

https://pintofscience.it/

https://microbioma.it/